안녕하세요.
제이슨99 입니다.

제목만 보고 뭔가 싶으신 분들이 계실겁니다.
이 가이드는 일본 신장학회에서 2017년에 발행한 가장 최신의 IgA신증에 대한 진료 가이드입니다.
즉, 이 간행물로 일본의 신장내과의에게 전파하고 일반적인 진료에 대한 기준을 설파하는 목적으로 쓰여진 간행물입니다. 

다르게 말하면 수백권의 각기다른 방향의 논문을 죄다 읽을 필요없이 (물론 읽어보면 당연히 도움이 됩니다.) 일본 신장학회에서 간행한 가이드를 읽으면 일본의 신장내과의가 하는 진료에 대해 일목요연하게 알수있습니다.

그리고 개인적으로 가장 빠르고 확실하고 IgA신증에 대해서 전반적으로 알수있는 간행물이라고 확신하며, 당연하게도 일본 신장내과의 권위가 모여 일본내 IgA신증의 표준치료를 위해 발행한 책입니다. 

당연하게도 내용이 방대하기에 그대로 전부 제가 옮길수는 없고 순서에 따라 조금씩 해설하는 방향으로 작성하는 내용이며 동시에 이해가 힘드실 분들을 위해 비교적 쉽게 그리고 이해가 힘들것으로 생각되는 부분에는 제 해설을 맘대로 추가하여 작성됩니다. 참고하실 분들은 참고하시면 됩니다.

 


IgA신증의 원인

IgA 신증은 사구체 메산기움 세포와 기질의 증식성변화와 메산기움 영역에 IgA를 메인으로 하는 침착을 특징으로 보인다.

본 질환은 이식신장의 재발 (IgA 재침착)이 높은 비율로 이루어지며 또한 IgA신증 이외의 원인으로 말기신부전에 도달한 환자에게 IgA가 침착되어있는 신장을 이식하면 침착된 IgA가 소실된다.
또한 IgA신증 환자에게 골수이식을 실시한 사례에서는 침착되었던 IgA가 소실된다.


이상의 결과에서 사구체에 침착된 IgA는 혈중 IgA로 인한것으로 생각되어지고 있다.
(즉, 신장 자체의 원인으로 IgA신증이 진행하는것이 아니라 혈액속에 흘러다니는 IgA가 신장에 해를 끼치는것으로 보여진다.)


그러나 IgA신증의 환자라고 해도 혈청 IgA값이 반드시 상승하지는 않으며 혈청 IgA 수치가 매우 높은 IgA 골수종 환자의 경우 IgA신증의 합병은 매우 희귀하다. 
이러한 결과로 볼때 IgA의 높고 낮음이 문제가 아니라 질적인 내용이 문제라고 생각된다.


이 질환은 임상검사결과, 병리소견 모두 매우 다채로운 양상을 보이며, 간질환, 교원병, 염증성 장질환, 악성 종양, 감염증 등에 의한 이차성 IgA 신증이 알려져있다.


다양한 임상의 양상과 수많은 이차성 IgA신증의 존재로 보아 다양한 인자의 관여가 예상되나 그 결과로서 메산기움 영역의 IgA 침착과 사구체의 손상이라는 공통된 증상이 있으므로 본 질환을 단일 질환이 아닌 질환 그룹으로서 봐야할 가능성이 시사되고 있다.
혈중 IgA는 대부분 골수 B세포에서 유래되며 90%가 IgA1로 대부분 단량체로 이루어져있다. 한편 사구체 침착 IgA는 주로 IgA1에서 J사슬을 갖는 이량체 또는 다량체이다.(단량체와 달리 )


침착 IgA가 반드시 사구체에 장애를 발생시키지는 않으며, 침착된 IgA의 양과 사구체 장애 및 임상소견에는 관련성이 보이지 않는다. IgA 신증의 원인은 사구체에 침착하는 IgA1의 생산, 증가, 사구체에의 침착, 침착으로 인한 메산기움 세포 및 기질의 증식, 신염의 지속, 진행에는 많은 기전이 복잡하게 관여하는 하고 있으며 (그림 1) 상기도 감염시(즉, 감기) 악화되는 사례를 보임에 따라 점막면역이 원인에 깊이 관여하는 것으로 생각된다.
혈액 분자이상 (IgA1 경첩부위의 O 결합형 당쇄이상)을 일으킨 다량체 IgA1가 증가를 보인다.
또한 경첩부위의 당쇄이상을 가진 IgA1 (당쇄이상 IgA1)에 대해 당쇄이상 특이점을 가진 자기항체가 형성되어 면역복합체를 이루거나 Fcα 수용체 (sCD89)와 결합하여 당쇄이상 IgA1 가 스스로 응집하여 다량체 IgA1를 포함한 고분자 IgA1이 형성됨으로서 메산기움 영역에 침착하게 되는것으로 생각되고 있다.
침착에 관해서는 IgA1 수용체의 관여의 가능성도 의심되고 있다.

 

침착된 IgA1는 보체를 활성화시켜 염증을 일으키게된다. 또한 포도사이트 (podocyte: 사구체 상피세포) 장애, 세뇨관 간질장애를 유발함으로서 신장손상이 진행되게 된다.

 

이러한 IgA신증의 진행 기전에는 유전소인이 관여하고 있는것으로 보이고 있으며, 최근의 전게놈 분석 (genome-wide association study: GWAS)에서 질환의 감수성 유전자가 확인된 병인과의 관련성이 주목 받고있다.
질병의 원인, 병태생리 항목에서는 이 질환의 원인에 관여하는 유전인자, IgA 분자 이상, 점막면역, IgA 사구체 침착, 사구체 장애에 대해 소항목으로 요약하여 설명한다.

 

 

그림.1 IgA 신증의 원인에 대한 가설

IgA 신증은 어떠한 원인(현재 불명)으로 사구체 침착성 IgA1가 혈액중에 증가하고 사구체의 메산기움 영역에 침착하여 신장손상을 일으키는것으로 생각된다. 점막감염 또는 항원자극에 의해 T세포 의존성 및 비 T세포 의존성에의해 순수 B세포는 IgA 항체분비 B세포에 클래스 스위치 (Immunoglobulin class switching: 항체 생산을 맡고있는 B세포가 항원등에 의한 자극으로 복수의 면역체를 합성하는 작용을 일컫는 용어)를 일으킨다.

비정상적인 감작을 수용한 B세포는 골수, 림프조직 사이를 이동하여 혈액속의 당쇄이상 IgA1의 특징을 가지는 다량체 IgA1을 생산하는 것으로 보인다. (현재 가설)

다량체 IgA1을 포함한 고분자 IgA1이 사구체 메산기움 영역에 침착되며, 그 고분자 IgA1은

① 당쇄이상 IgA1 및 경첩부위 당쇄 특이적 IgG 또는 IgA의 면역 복합체

② 가용형 CD89-IgA1 복합체

③ 자가응집 당쇄이상 IgA1

로 구성된 것으로 생각되어지고 있다.

또한 고분자 IgA1의 증가에 간의 클리어런스 (청소율)의 저하가 관련되어진다고 생각된다. 고분자 IgA1는 메산기움 영역에 친화성을 가지고 있으나 메산기움 상에서 IgA1 수용체, 특히 트랜스페린 수용체를 통한 IgA1의 침착기전이 특히 주목받고있다.

침착 IgA1은 보체를 활성화하고 이는 곧 염증을 야기한다. 메산기움에서 방출되는 각종 인자는 포도사이토 장애, 세뇨관 간질장애를 일으켜 신장에 염증을 진행시켜 손상에 관여한다.

이러한 과정의 일부에는 유전요인의 관여도 있는것으로 생각되어지고 있다.

 

문헌검색

PubMed 에서 IgA nephropathy AND pathogenesis 의 키워드로 ~2012. 7의 기간으로 검색

 

인용문헌

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35. Macpherson AJ, et al. Trends Immunol 2012;33:160—7.

 

 

 

 

요약

IgA 신증은 어떠한 원인으로 사구체에 침착되는 IgA1이 혈액속에 증가함에 따라 신장의 메산기움이라는 영역에 침착되어 신장에 장애를 일으키는 것으로 생각되고 있다.

정확한 원인은 아직 분명하지 않으나 상기도 감염시(급성 상기도염을 감기라고 부른다.) 악화되는 사례를 통해 점막면역이 원인에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
사구체에 침착하는 IgA1의 생산, 증가, 사구체의 침착, 침착이후 메산기움 세포와 기질의 증식, 신염(신장의 염증)의 지속과 진행에서 많은 부분의 기전에는 유전요소도 포함되어있는것으로 보인다.

(즉, IgA신증자체가 유전이라는 의미가 아니라 IgA신증을 일으키는 요인의 일부가 유전적인 요소로서 이 유전적인 요인의 발현에 의해 IgA신증으로 이어진다는 견해)

안녕하세요.
제이슨99 입니다.

 

제목만 보고 뭔가 싶으신 분들이 계실겁니다.

이 가이드는 일본 신장학회에서 2017년에 발행한 가장 최신의 IgA신증에 대한 진료 가이드입니다.

즉, 이 간행물로 일본의 신장내과의에게 전파하고 일반적인 진료에 대한 기준을 설파하는 목적으로 쓰여진 간행물입니다.

 

다르게 말하면 수백권의 각기다른 방향의 논문을 죄다 읽을 필요없이 (물론 읽어보면 당연히 도움이 됩니다.) 일본 신장학회에서 간행한 가이드를 읽으면 일본의 신장내과의가 하는 진료에 대해 일목요연하게 알수있습니다.

그리고 개인적으로 가장 빠르고 확실하고 IgA신증에 대해서 전반적으로 알수있는 간행물이라고 확신하며, 당연하게도 일본 신장내과의 권위가 모여 일본내 IgA신증의 표준치료를 위해 발행한 책입니다.

 

당연하게도 내용이 방대하기에 그대로 전부 제가 옮길수는 없고 순서에 따라 조금씩 해설하는 방향으로 작성하는 내용이며 동시에 이해가 힘드실 분들을 위해 비교적 쉽게 그리고 이해가 힘들것으로 생각되는 부분에는 제 해설을 맘대로 추가하여 작성됩니다. 참고하실 분들은 참고하시면 됩니다.


정의

IgA신증은 소변 이상소견을 나타내며 소변의 이상소견의 원인이 될 수있는 기초질환이 없는 경우에 한해 인정된다

 

 

  • 사구체성 혈뇨, 단백뇨 양성
  • 진단은 신장조직검사가 필수
  • 사구체의 IgA 침착 부위는 주로 메산기움 영역이지만 헨레계제 (세뇨관의 일부부위)에 침착되는 경우도 있다. 대부분 C3의 침착이 동시에 일어난다.
  • IgG와 IgM의 침착이 일어나기도 하지만 IgA의 침착보다는 덜하다. 그러나 경화성 병변부위에서는 IgA에 비해 IgM이 더 많이 침착이 일어나는 경우가 있다.
  • IgA 침착이 일어나는 2차성 질환 (만성 간염, 간경화증, 루프스 신염, 자반증성 신염 등) 의 경우 구별하여 별개로 나눈다.
  • (이식에서) 기증자의 신장에서 보이는 무증상의 IgA침착은 IgA신증과 구별한다.

 

 

개요와 역사

1968년 겨울, Jean Berger가 파리에서 열린 Société de Néphrologie에서 현재 IgA 신증에 해당하는 질병을 발표하고 J Urol Nephrol (Paris) 잡지에 "Les dépôts intercapillaires d' IgA-IgG"(Intercapillary deposits of IgA-IgG)라는 이름으로 발표한 1 페이지 미만의 논문을 프랑스어로 보고한것이 최초의 관련 자료이다.

(공동저자는 전자 현미경 전문가 Necker Hinglais 이다.)

1960년대 중반 신장조직검사에 의한 사구체 신염의 분류작업이 진행되었으나 광학 현미경으로 볼 수 있는 형태이상을 기반으로 분류작업을 진행하였다. 
당시 실험동물에서 면역 글로불린과 보체성분의 형광 항체염색법은 이루어지고 있었지만, Berger는 히트의 신장 조직검사를 응용하여 IgA가 메산기움 영역에서 우선적으로 염색되어 IgA의 침착물에 대응하여 전자 현미경으로 electron-dense deposits (전자 고밀도의 침전물)을 나타내는것을 알아냈다. 그 후 Berger는 단기간에 Henoch-Schönlein 헤노흐-쉔라인 자반증, 신장 이식환자가 이식후 IgA 다시 침착되는 경우, 알코올성 간질환으로 인한 2차성 IgA신증을 보고하였다.

 

이 질환의 명칭은 nephropathy with mesangial IgA-IgG deposits, mesangial IgA disease, mesangial IgA glomerulonephritis, IgA-IgG nephropathy를 거쳐 1970년대초에 IgA nephropathy (IgAN)라고 불리게되었다.
Berger 병을 옹호하는 의견도 있었지만, Berger 자신이 좋아하지 않은것으로 보인다.

 

IgA 신증의 발견은 당시의 사구체 신염의 분류에 강한 영향을 주었다.

1920년대 focal segmental nephritis (국소분절 사구체경화증)이 제창되고, 심내막염의 합병증으로 발생한다는 설이 대두되었으나 1926년 Baehr는 젊은 성인에게서 심내막염없이 재발성 육안적 혈뇨를 동반한 focal segmental nephritis 를 보고하였다.

 

1940년대에는 새로운 개념으로서 1957년에는 Jennings와 Earle는 급성 신염의 일부로서 인두염후에 단백뇨를 동반한 육안적 혈뇨 증례에서 보체 성분이나 antistreptolysin O (항연쇄상구균 용혈소) 수치가 정상적이며 신장 조직검사에서 세뇨관에 적혈구와 focal segmental nephritis (국소분절 사구체경화증)을 보이는 사례를 보고했다.

 

이후 1950년대 후반에 신장 조직검사에서 전자 현미경 기술이 도입되어 1962년 Galle와 Berger는 이 신염은 면역 복합체의 침착이 메산기움의 장애를 일으키는 질환임을 보고했다.

1963년경부터 IgG, IgA, IgM에 대한 항체가 상품화되어 일부 연구 시설에서 신장염에 대한 면역 병리학적 연구가 본격적으로 이루어졌다. 

 

처음에는 항 IgG 항체를 이용한 연구가 메인이었으나 1968년 Berger와 Hinglais 의해 신장 조직검사에서 주로 메산기움에 IgA가 침착하는 질환에 관한 논문이 보고된 이후에는 침착의 정량화는 충분하지 않았지만, 항 IgG 항체에 비해 항IgA 항체를 이용한 형광염색법이 역력한 염색을 보였다.

그 후 신장 조직검사에서 IgA가 염색되는 신장염의보고가 극적으로 증가해 갔다.

 

1975년까지 메산기움 영역의 증식성 변화 (때로는 소상, 분절성), 육안적 혈뇨를 수반하는 경우가 있는 혈뇨, 혈청 IgA 값의 상승, 임상경과에서 신부전이 되는 경우는 발견되지 않고 서서히 진행되는 되며, 일부의 환자에게서 단백뇨의 증가와 고혈압의 합병을 일으키는 등의 특징이 확립되었다. 

 

1983년에 이탈리아 Milano에서 제 1회 International Symposia on IgAN 이 개최되어, 이탈리아 Bari에서 열린 제 2회 International Symposia on IgAN에서는 IgA 신증 연구자에 의해 비공식적인 IgA Club되는 것이 창립되어 2~3년마다 International Symposia on IgAN이 이루어지게되어 2009년까지 12차례 개최되었다.

 

이 심포지엄에서 IgA 신증의 연구는 국제적으로 비약적인 진보를 이루었다. 
2000년에는 International IgA Nephropathy Network로 이름이 바뀌고, 2009년에는 Renal Pathology Society 함께 Oxford 분류를 발표했다. 지금까지 12번의 심포지엄에서 면역학, 유전, 임상병리학적인 특징, Henoch-Schönlein 헤노흐-쉔라인 자반증(IgA 혈관염) 과의 관계, 메산기움에 침착한 IgA, 점막면역, 보체의 역할, IgA의 당쇄이상, 치료, 이식 등에 대해 수많은 보고가 이루어졌다.


그에따라 초기에는 예후가 양호한 질환으로 간주했지만 1993년, 1997년에 장기예후가 프랑스와 일본에서 발표되면서 예상보다 예후가 양호하지 않아 20년후에는 37.8%, 39.0%가 말기 신부전으로 진행한것으로 보고되었다.

 

본 질환의 치료에 관해서는 RA계열 억제제, 항혈소판제, 경구 코티솔 스테로이드 스테로이드, 스테로이드 펄스 치료, 편도 적출술, 오메가3(생성기름), 면역 억제제의 투여 등이 주로 이루어지고 있지만, "근거에 기반한 CKD진료 지침 2013"에서 RA계 억제제에 권장 그레이드 A가 경구 스테로이드와 스테로이드 펄스 요법이 권장 그레이드 B로 책정되었다.
현재 IgA 신증에 대한 특이적인 치료법 및 확립된 치료법은 존재하지않는다.

 

상기 치료법에서 보다 좋은 효과를 보이기위한 연구검증이 시작되어 근거의 확립이 필요한 과제도 밝혀지고 있다.

 

참고 레퍼런스
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b. Feehally J, et al. IgA nephropathy:progress before and
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검색문헌
PubMed로 IgA nephropathy,Berger 의 키워드로 ~2012년 7월까지의 기간중의 검색문헌 활용

 

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요약

정의

IgA 신증은 신염으로서 증상을 보이는 소변이상을 나타내고 IgA의 사구체 침착이 발견되며 그 원인이 될 수 있는 기초질환이 없는 경우에 한정된다. (ex: 유전적인 혈뇨를 보이는 얇은 기저막 질환 등)

신염으로서의 증상은 사구체성 혈뇨, 단백뇨 양성을 일컫는다.

-진단은 신장조직검사가 필수적이며 사구체의 IgA침착부위는 주로 메산기움 영역이지만 헨레계제 (세뇨관의 일부부위)에 침착되는 경우를 포함하기도 한다. 대부분 C3의 침착과 함께 이루어지는 경우가 많다. 신장조직검사후 약 20년에 40%가 말기 신부전에 빠지는것으로 보고되고 있으며, RA계 혈압강하제, 항혈소판제, 경구 스테로이드, 스테로이드 펄스 요법, 편도 적출술, 오메가3, 면역 억제제의 투여 등으로 치료가 이루어지지만 확립된 치료법이 아니기에 각각의 치료효과의 검증이 이루어지고 있는 형편이다.

  1. 2019.10.24 12:23

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    • 2019.10.24 16:33

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    • 2019.10.25 22:28

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