IgA신증환자의 일본생활기

안녕하세요.
제이슨99 입니다.

 가끔씩 재생의학에 관심이 있으신 분들을 봅니다.
만성신부전증 환자는 당연하게도 관심을 가지게 될겁니다.
하지만 의외로 xx년 이내에 나올것이다 등등 시기에는 다들 관심을 갖는데 "어떻게" "무슨 방법을 통한" 연구를 진행하는지 관심을 갖는 분들은 생각보다 적습니다.

 이번에 일본의 신장재생연구의 현주소에 대해 가볍게 알수있는 글을 읽었기에 관심있는 분들에게도 공유를 드리고 싶어 글을 작성합니다. 

제 52회 일본임상 신장이식 학회보고 특별강연

어디까지 왔는가 신장재생의료 도쿄지케이 의과대학 신장/고혈압 내과 横尾 隆(요코오 타카시) 교수

발표일 : 2019/2/13

■ iPS세포이용에 의한 재생의료 연구

 일본에서 iPS 세포가 수립된 것을 계기로 시작된 재생의료 연구도 10년이 경과하여, 중도의 심장마비 (심근시트 치료), 파킨슨 병, 혈소판 수혈, 각막, 척수재생 등에서 임상응용이 현실로 이루어진 것들이 나오기 시작했습니다.

 신장에 있어서는 재생의료가 가능해지면 투석이나 이식 등 현재의 치료법을 대체할 획기적인 치료가 될 것으로 기대되는 반면 혈관, 사구체, 세뇨관, 신우, 요관 등 성질이 다른 여러 조직을 어떻게 복합적으로 형성할 것인지 난이도가 높고 가장 재생이 어려운 장기라고 알려져있습니다.

 조직을 개별적으로 iPS 세포에서 형성하는것에는 성공하였으나 요코오 연구그룹은 지난 10년간 사구체와 세뇨관이 입체구조를 가지고 하나의 네프론 (신장의 기능단위) 을 구성하고 있으며 동시에 그것들이 약 100만개가 모인 신장을 생성함과 동시에 소변을 모아 요관에 흘려보내는 요로조직을 동시에 만들어 구성시킨다는 매우 어려운 연구가 일본의료연구 개발기구 (AMED)에서 이루어지고 있습니다.

AMED : https://www.amed.go.jp/

■ 신장재생까지의 여정에 대해서

 요코오 교수는 신장의 여러조직을 동시에 형성하는 어려운 난관을 인간의 신장형성의 과정에서 힌트를 얻을 수 있다고 생각했습니다. 인간의 복잡한 신체도 결국은 단 하나의 수정란이 분열을 반복되어 이루어지며 신장 (네프론의 집합)과 요로계통의 부분은 별도로 만들어져 서로 자극하면서 결과적으로 연계되어 신요로가 형성됩니다.

 요코오 교수는 그 형성과정에 주목하여 연구를 진행하여 2017년 11월 마우스의 신장재생에 성공하였고 이후 인간크기의 신장을 만들기위한 실험을 시작하였습니다. 유전자 조작돼지의 태아에게 요로계의 기반이되는 요관아(향후 요관이 되는 발아점)라는 조직에 투석환자의 iPS 세포에서 제작한 신장전구세포(신장으로 발달하기 전단계의 세포)를 삽입하여 신장재생을 촉진하면서 클론돼지의 복부의 대망막이라고 불리우는 혈류가 풍부한 지방조직속에 생체배양합니다. 그러면 일정기간 경과후 신장조직이 구성됩니다. 신장조직과 대망막 사이에 액체가 고여있었으며 그것은 소변의 성분인것으로 확인되었습니다.

 최종적으로 약물로 돼지로부터 생성된 세포를 소멸시켜 환자의 iPS로부터 만들어진 세포만을 남기는 과제까지 성공하였으나 아직 여과된 소변을 어떻게 배출하는가 (즉, 요로계통과 어떻게 결합시킬것인가) 라는 벽에 봉착했습니다.

 그래서 요코오 교수의 연구그룹은 인간태아에게서 신장뿐만 아니라 소변배설경로를 통틀어 함께 만들어가는 과정을 전부 돼지의 대망막에 재생시키는 방법을 생각했습니다. 네프론 전구세포(네프론으로 발전하는 세포)만이 아닌 신장, 요관, 소변배설까지 전부 재생시키는 방법입니다. 가능한 인간에 가까운 조직으로서 기능을 하도록하기위해 원숭이의 일종인 코먼마모셋 (몸길이 20-25cm의 작은 원숭이)를 실험을 이용하여 실제로 복부에 신장, 요로 그리고 뇨 배설기관이 형성된 것을 확인했습니다. 나머지는 인간에게 이식함으로서 배양이 가능하게되면 꿈의 치료가 현실이 되는 단계입니다.

 실제로 인간에 응용하기 위해서는 종의 문제를 극복할 수 있는가하는 문제도 있기 때문에 환자의 세포만을 남기고 동물의 세포만을 소멸시키는 약을 가능한 무해한 약으로 변경 (디프테리아 독소에서 타목시펜으로 변경)하거나 동물 종의 차이에 의한 거부반응을 억제하기 위해 인간과 같은 면역억제제를 사용할 수 있도록 붉은 털 원숭이 (몸길이 47-64cm의 원숭이)에서도 유사한 실험이 이루어지고 있습니다.
동물 실험에서는 양쪽의 신장을 적출하여 재생의료로 제작된 네프론 전구세포와 소변배설기관을 이식하여 일정기간 경과후 발달된 신장에 그 동물 본래의 요관을 연결하는 수술을 진행하여 소변이 생성되어 배설되는 단계까지 성공하였습니다.

■ 임상응용과 과제

 신장 재생의료는 임상응용 직전의 단계에 직면하고 있습니다.
그리고 이를 어떻게 인간에게 적용시킬지에 대한 문제가 남아있습니다. 투석을 받고있는 환자별 iPS 세포는 혈액을 채취하여 만들 수 있지만 iPS 연구소에서 환자의 유전자에 맞추어 공급하는 방법도 생각할 수 있습니다.

 또한 일단 재생장기의 이식수술을 실시하여 장기생성 단계에서 요관과 연결하는 수술등 일련의 수술/치료에 어느 정도의 비용이 필요한지 시작단계에 있으며 대략 30억엔정도의 설비투자가 필요하다고 여겨지고 있습니다. 그런 설비문제에 해결방안을 모색하고 있습니다. 제약회사나 의료관련기업의 시설을 차용하여 신세포 센터, 신장재생 센터로 정비하는 방안과 함께 법률의 정비도 필요한 상황입니다.

동물의 체내에서 배양한 조직을 인간에게 이식하는것이 과연 옳은일인가의 문제는 일본국내에서는 아직 저항이 있으나 이미 구미에서는 재생의료에서 동물로부터의 바이러스 감염율과 안전성에대해 정부가 법률정비를 추진하고 있습니다.

 연구소에서 임상응용이 시작된 망막 iPS세포의 재생의료는 이러한 법률정비에 4년의 시간이 필요합니다. 신부전으로 투석을 강요받는 환자를 위해 일본에서도 법률로 재생의료를 인정할 준비를 빨리 시작해야 합니다.
 지금 재생의료의 임상응용건수는 중국과 미국은 이미 일본의 20배 이상이되고, 여기에서도 일본의 법률 및 사회적 환경정비는 늦어지고 있는것이 현상태입니다.
 이에대한 해결책을 요코오 교수가 준비하여 iPS세포에 의한 수많은 장기부전을 치료하기위한 국가 프로젝트를 주재하여 야마나카 박사 (노벨상 수상자)와 대담을 통해 급증하고있는 만성신부전환자의 재생의료로 치료하는것이 환자의 생존율을 올리는 직접적인 방법이 될것이라는 의견을 정부에 호소하여 연구예산을 확보해나가고 있다는 소식을 알려왔습니다.


관련링크

http://www.congre.co.jp/52jscrt/program.html

https://medipress.jp/doctor_columns/360

 사실 스스로 그렇게까지 재생의학에 관심이 없다보니 최근에는 찾아보는것을 게을리했는데 꽤나 진전이 있는듯해서 좀 놀랐습니다.  아울러 이미 재생의학에서 다른 부분 (법률이나 시설투자 등의 현실적인 문제)에 대해서 본격적으로 다루고 있는 점을 보면 실은 한국이 재생의학에서 제일 뒤쳐지고 있는것은 아닌가하는 불안과 걱정이 됩니다.

안녕하세요.

제이슨99 입니다.

간만에 신장재생연구에 최근 첫 임상시험(사람대상)이 이번해안에 (19년) 시행된다는 뉴스를 보았습니다.

기대되는 행보이고 현재의 경위에 대해서 좀 알아보고 싶어서 조사를 해보았습니다.

이번 게시물은 19년 4월의 개시물로 현재 연내 임상시험을 준비하고 있는 팀이 구성된 뉴스를 이제서야 찾아봤습니다.

지케이 (慈恵)대학, 메이지 대학, (주) 바이오스, (주)폴 메드 테크 및 스미토모 제약(주)의 5개의 대학 및 기업이 iPS세포를 이용한 "태생장기생성법(胎生臓器ニッチ法)"에 의한 신장재생의료의 2020년대의 실현을 목표로 공동연구개발 등의 노력을 시작했다고 발표했다.

"태생장기생성법"은 도쿄 지케이 의과대학의 신장·고혈압 내과학의 横尾(요코오) 준교수의 연구성과이며, 동물의 발생단계인 태아에서 장기가 발생하는 장소 (장기의 발생공간)에 다른 동물에서 목적으로하는 기관의 전구(기관이 되는 전단계) 세포를 주입함으로서 장기로 분화유도하는 방법입니다.

이번 신장재생은 인간 iPS세포에서 분화 및 유도한 네프론 단위의 전구세포를 메이지 대학 바이오자원 국제연구소의 나가시마 히로시 소장의 연구성과인 '인간신장 재생 의료용 유전자 변형돼지"의 태아에서 채취한 신원(腎原)을 바탕으로 주입하여 발달된 장기를 환자에게 이식함으로써 기능성 신장의 재생을 목표로 하는 내용입니다.

"태생장기생성법"은 바이오스가 "인간 신장재생 의료용 유전자 변형돼지"는 폴 메드 테크가 각각의 기술에 관한 재생의료벤처로 설립되었으며, "태생장기생성법"을 사용하여 신장재생 의료의 사업화는 5자 협력하에 스미토모 제약이 담당합니다.

요약
인간 iPS세포에서 네프론으로 발전하기전의 전구세포로 분화유도합니다.
유전자변형 돼지태아의 방광이 붙어있는 신원부분에 네프론 전구세포를 주입합니다.
네프론 전구세포를 주입한 방광이 붙어있는 신원부위를 환자에게 이식하여 장기의 생성을 유도합니다.
신원을 이식받은 환자에게 요로성형술을 실시하여 기능적인 신장을 제공합니다.


요약하면
1. 환자의 유전자에서 채취한 만능세포(iPS)을 신장세포로 분화유도합니다.
2. 1에서 신장의 근원세포로 발전한 부분을 아기돼지의 신장으로 발달되는 부분에 붙여서 발달시킵니다.
3. 2에서 돼지의 태내에서 발전하여 신장이된 부분을 적출하여 환자에게 이식합니다.
4. 이식과 함께 요로성형술을 함으로서 신장이 기능할 수 있도록 합니다.

사실 내용보다는 합동연구를 시작하는 팀이 거의 올스타 연구진을 보는듯한 느낌이 들었습니다.
이 방면에 유명한 지케이 대학과 메이지대학 그리고 각각의 연구성과를 뒷받침할 스폰서... 

그리고 이 전체를 아울러서 자금 및 전체 계획을 움직일 제약사까지...

이 뉴스가 4월의 뉴스였습니다...

링크 : https://pulse-beat.com/articles/Vsm1S

도쿄 지케이(慈恵)의대와 일본 스미토모 제약은 6일까지, 유도 만능 줄기세포 (iPS 세포)와 돼지의 태아조직을 사용하여 사람의 체내에서 신장을 만드는 재생의료 공동연구를 시작했다고 발표했다. 원숭이 실험으로 안전성과 효과를 확인 후 3년 후에 인간 임상연구를 진행하여 2020년대에 실용화를 목표로 한다.
지케이 의대 요코오 류우(横尾隆)교수는 "향후 장기이식을 대체하는 치료법을 마련하고 싶다."라고 말했다.

다만 돼지의 세포를 체내에 넣는 것으로 인해 예상치 못한 문제가 발생할 우려가 있기에 신중한 연구를 요구하는 의견도 있다.

연구는
1. 인공 투석을 하고 있는 신부전 환자 본인이나 다른 사람의 iPS 세포에서 신장의 근원이 되는 세포를 만든다.
2. 1의 세포를 돼지 태아의 신장조직에 주입하여 "신장의 씨앗'을 제작
3. 2의 결과물을 환자의 복부에 이식한다.

몇 주만에 성장하고 소변을 만들어내는 등 신장으로서의 역할을 발휘할 것으로 예상되며 이 단계에서 환자의 요관과 연결한다. 팀은 이 방법으로 환자의 투석 횟수를 줄이는 것을 목표로 하고 있다.

신장 요관이나 사구체 등 복잡한 구조를 가지고 있기 때문에 iPS세포에서 만드는 것은 난이도가 높다고 생각되어 왔지만 연구팀은 같은 방법으로 쥐의 신장을 만드는 데 성공하였다.

연구는 돼지의 세포가 환자의 체내에 주입되기에 돼지 특유의 병원체에 감염되거나 거부 반응이 일어날 가능성이 있다.
따라서 무균 환경에서 키운 특별한 돼지를 사용하며 동시에 거부반응을 억제하는 면역 억제제를 사용한다. 또한 이식 후 약물로 조속히 돼지로부터의 세포를 사멸시키는 것으로 연구를 진행하고 있다.
만성 신부전이 진행되면 체내의 노폐물이 배출할 수 있는 신장이식 또는 투석치료가 필요하다. 신장이식 건수는 제한되어 있으며, 일본 국내에서는 약 33만 명이 투석을 받고 있다.

원본 : https://www.nikkei.com/article/DGXMZO43425460W9A400C1000000/
(유도만능 줄기세포)